La evolución natural de la enfermedad se caracteriza por un pico de viremia inicial durante la primoinfección, seguido de un período variable de meses a 10 años (o más) en el cual la evolución al SIDA se contiene gracias a una adecuada respuesta inmune. Las causas que llevan a la pérdida del control inmunitario son complejas y multifactoriales e involucran la inmunodeficiencia y factores microbiológicos que dependen de la biología del virus.
En la etapa inicial suele demostrarse una respuesta antiviral vigorosa que logra contener la viremia y llevarla a valores bajos en forma mantenida. Por el contrario en las etapas finales existe una incapacidad progresiva del sistema inmune de oponerse a una replicación viral progresiva a pesar de una respuesta humoral y celular anti-VIH.
Aunque se evidencia una respuesta policlonal anti-VIH potente desde las etapas tempranas de la enfermedad (usada para el diagnóstico positivo por métodos inmunoenzimáticos), ésta es inefectiva para controlar la infección.
La inmunización activa (vacunación) y pasiva para lograr respuestas policlonales de anticuerpos contra el VIH, también son inefectivas para proteger contra la infección. La principal causa de esto radica en la alta frecuencia de mutación de las proteínas de superficie viral que determina un escape inmunológico.

El tiempo entre inicio de la infección y la instalación del SIDA en los pacientes no tratados es próximo a 10 años, existiendo casos donde dicho intervalo es mayor. Existen diferentes formas de evolucionar ante la infección por el VIH, mientras algunos individuos son supervivientes a largo plazo, otros son no progresores a largo plazo.
Se considera que un individuo VIH positivo es superviviente a largo plazo cuando permanece vivo a los 10 a 15 años de iniciada la infección. Estos pacientes por lo general muestran una progresión de la inmunodeficiencia, han padecido complicaciones infecciosas marcadoras de SIDA, habitualmente presentan un nivel bajo y estable de LTCD4+ y han recibido fármacos antirretrovirales en diferentes planes, además de profilaxis contra infecciones oportunistas. Los mecanismos de esta estabilización no se conocen completamente y se relacionan con diferentes variables como él haber recibido tratamiento antirretroviral, profilaxis contra infecciones oportunistas, agentes virales poco agresivos y respuestas inmunes antivirales eficaces y estables.
La evolución del menos del 5% de los infectados es hacia la no progresión, denominados a estos individuos como pacientes sin progresión a largo plazo o no progresores. Estos pacientes son supervivientes a largo plazo especiales, dado que logran dicha evolución espontáneamente sin recibir tratamiento antirretroviral para su estabilidad inmunitaria.

Aunque la enfermedad puede mostrar diferencias evolutivas de un paciente a otro, la historia natural de la infección por el VIH en una persona que no recibiera tratamiento antirretroviral presentaría tres fases sucesivas: aguda o de infección primaria, crónica o período asintomático e inmunodeficiencia severa o período sintomático. En la fase aguda o de infección primaria (primoinfección) después de dos a seis semanas del ingreso del VIH al organismo, el 50-70% de los sujetos presentan un síndrome de impregnación viral o más característicamente un síndrome mono nucleósido. Luego el VIH abandona la circulación sanguínea e invade los órganos linfáticos, sitio donde se replica hasta alcanzar una concentración crítica que determina una fuerte viremia inicial responsable de la diseminación del virus en el organismo. Dicha diseminación se produce principalmente hacia los tejidos linfoides y el cerebro. Dos a seis semanas después de la primoinfección aparece el antígeno p24 del VIH; éste desaparece mientras comienzan a detectarse anticuerpos en sangre en un lapso de dos a doce semanas. El tiempo entre el inicio de la infección y la detección en sangre de los anticuerpos específicos contra el VIH se denomina período ventana y puede tener una duración de hasta tres meses. En la etapa aguda de la infección dura aproximadamente seis a ocho semanas.