En las etapas finales de la enfermedad, existe una destrucción progresiva de la trama reticular de las CDF que provocan la pérdida de la capacidad de filtro antigénico ganglionar y la activación deficientes de los linfocitos B y T. Esto se traduce clínicamente por aumento progresivo de la viremia y por depresión de las respuestas inmunes antivirales.
En estas condiciones las partículas virales pueden recircular libremente, lo que explica el aumento progresivo de la viremia que caracteriza a las etapas finales de la enfermedad. En los órganos linfoides primarios (timo y médula ósea), también existe una destrucción progresiva de la trama reticular que se forma a partir de células de origen reticular y de células epiteliales tímicas.
Estas células son esenciales para la maduración y selección del repertorio de células inmunocompetentes como los linfocitos B (médula ósea) y los T (timo). De esto se deduce que la destrucción progresiva del estroma tímico, determine una disfunción del timo que colabora en la depleción de los LTCD4+ a través de una reposición deficiente ante el aumento de la destrucción. Además es importante destacar el compromiso de las células precursoras hematopoyéticas en la infección por el VIH.

En las primeras etapas de la infección, disminuyen las respuestas proliferativas de los linfocitos T ante diferentes estímulos antigénicos como los mitógenos y los antígenos de recuerdo (respuestas memoria a inmunizaciones previas por vacunación o por infección natural). Un ejemplo de esto es la pérdida de la inmunidad contra el toxoide tetánico en sujetos previamente vacunados. Posteriormente, la capacidad de mediar respuestas efectoras celulares como el rechazo de los tejidos (respuestas alogénicas) y la hipersensibilidad retardada, comienzan a disminuir y las pruebas cutáneas para evaluar dichas respuestas desaparecen o son escasas. Un ejemplo típico es la pérdida de las pruebas cutáneas positivas en la evaluación del estado de inmunización contra el bacilo tuberculoso.
La pérdida progresiva de las respuestas funcionales linfocitarias está asociada a disminución de: la secreción de interleucina-2 (IL-2), la expresión de su receptor y la producción de interferón. Dichas respuestas linfocitarias deficientes son denominadas respuestas anérgicas. Los LTCD4+ tienen disminuida su capacidad de cooperar con los linfocitos B, lo cual estaría relacionado a una débil expresión del ligando de CD40; por lo tanto las respuestas de anticuerpos T dependientes están francamente disminuidas.