En las primeras etapas de la infección, disminuyen las respuestas proliferativas de los linfocitos T ante diferentes estímulos antigénicos como los mitógenos y los antígenos de recuerdo (respuestas memoria a inmunizaciones previas por vacunación o por infección natural). Un ejemplo de esto es la pérdida de la inmunidad contra el toxoide tetánico en sujetos previamente vacunados. Posteriormente, la capacidad de mediar respuestas efectoras celulares como el rechazo de los tejidos (respuestas alogénicas) y la hipersensibilidad retardada, comienzan a disminuir y las pruebas cutáneas para evaluar dichas respuestas desaparecen o son escasas. Un ejemplo típico es la pérdida de las pruebas cutáneas positivas en la evaluación del estado de inmunización contra el bacilo tuberculoso.
La pérdida progresiva de las respuestas funcionales linfocitarias está asociada a disminución de: la secreción de interleucina-2 (IL-2), la expresión de su receptor y la producción de interferón. Dichas respuestas linfocitarias deficientes son denominadas respuestas anérgicas. Los LTCD4+ tienen disminuida su capacidad de cooperar con los linfocitos B, lo cual estaría relacionado a una débil expresión del ligando de CD40; por lo tanto las respuestas de anticuerpos T dependientes están francamente disminuidas.

Existen dos tipos de mecanismos de destrucción linfocitaria: el directo por efecto citopático de la infección viral y los indirectos que no se vinculan directamente a la infección de la célula blanco.
El primer mecanismo es inducido por la infección viral. Como en toda infección viral, la infección de la célula huésped determina condiciones de muerte para la misma mediante un mecanismo citopático directo. Los efectos citopáticos son consecuencia de: acumulación citoplasmática de altas cantidades de ADNc proveniente del ARN y la síntesis protéica de la célula huésped paralizando la biosíntesis celular; alteración de la membrana celular provocada por la evaginación de miles de partículas virales que afectan su integridad y permeabilidad selectiva; y formación de sincicios (fusión de muchas células) debido a la expresión de gp120 en las membranas por los linfocitos infectados, los cuales reclutan células no necesariamente infectadas a través de la interacción CD4-gp120.
Actualmente se acepta que los efectos citopáticos directos no son los únicos que operan in vivo y se ha demostrado que muchos LTCD4+ no infectados son eliminados diariamente.