En los pacientes en tratamiento antirretroviral, en los cuales la presencia de partículas virales libres en el plasma (carga viral) llega a ser indetectable, la replicación viral continúa en diferentes compartimentos celulares. Dichos sitios son considerados reservorios de la replicación del VIH y las principales células son los macrófagos, las células dendríticas y los linfocitos T memoria.
Conceptualmente existen dos tipos de reservorios para el VIH, uno anatómico y otro celular. Los reservorios anatómicos incluyen aquellas estructuras o sitios inmunológicos aislados (el sistema inmunitario no puede acceder y por lo tanto no puede cumplir eficazmente su función), los cuales están separados de la sangre periférica y de la circulación linfática por barreras. Éstos son el sistema nervioso central, los testículos y quizás el feto en desarrollo.
Existen además otros sitios de replicación viral en los cuales no pueden ser cumplida correctamente la vigilancia inmunológica y de la misma manera no pueden penetrar en forma adecuada los fármacos antivirales. Éstos son la mucosa de las vías respiratorias, del aparato gastrointestinal y del aparato reproductor femenino.

En las primeras etapas de la infección, disminuyen las respuestas proliferativas de los linfocitos T ante diferentes estímulos antigénicos como los mitógenos y los antígenos de recuerdo (respuestas memoria a inmunizaciones previas por vacunación o por infección natural). Un ejemplo de esto es la pérdida de la inmunidad contra el toxoide tetánico en sujetos previamente vacunados. Posteriormente, la capacidad de mediar respuestas efectoras celulares como el rechazo de los tejidos (respuestas alogénicas) y la hipersensibilidad retardada, comienzan a disminuir y las pruebas cutáneas para evaluar dichas respuestas desaparecen o son escasas. Un ejemplo típico es la pérdida de las pruebas cutáneas positivas en la evaluación del estado de inmunización contra el bacilo tuberculoso.
La pérdida progresiva de las respuestas funcionales linfocitarias está asociada a disminución de: la secreción de interleucina-2 (IL-2), la expresión de su receptor y la producción de interferón. Dichas respuestas linfocitarias deficientes son denominadas respuestas anérgicas. Los LTCD4+ tienen disminuida su capacidad de cooperar con los linfocitos B, lo cual estaría relacionado a una débil expresión del ligando de CD40; por lo tanto las respuestas de anticuerpos T dependientes están francamente disminuidas.

La transmisión del virus de un sujeto a otro, depende de dos factores principales: la cantidad relativa de partículas virales infectadas en un fluido o de células infectadas y, del tiempo e intensidad de los contactos. Aunque inicialmente por su incidencia fue considerada una enfermedad de hombres homosexuales y bisexuales, hoy se sabe que la misma afecta indiferentemente a ambos sexos incluyendo a aquellos individuos de comportamiento heterosexual.
Los sujetos con mayor capacidad de infectar son aquellos que están recién infectados y los que están en una etapa avanzada de la enfermedad (son los estados de mayor viremia). Después de 20 años de epidemia no se han registrado casos de contaminación por contacto casual (no íntimo), ni tampoco por insectos hematófagos como el mosquito.
La transmisión sexual es la forma predominante de contagio en el mundo y se realiza por transmisión venérea bidirreccional. Los fluidos vaginales, seminales y eyaculatorios. Se plantea que el virus sea transportado por linfocitos o macrófagos presentes en el semen, los cuales ingresan al huésped por zonas de mucosa lesionada (principalmente rectal). El semen es la secreción genital con mayor capacidad de infectar y el coito anal es el de mayor riesgo.