Con respecto a los mecanismos indirectos de destrucción de los LTCD4+, éste se produce por un mecanismo citotóxico antivirales mediados por LTCD8+ y células natural Killer (NK). Se ha observado que los LTCD4+, infectados o no, son capaces de fijar o expresar la gp120 circulante o inmunocomplejos gp120-anticuerpos u otros antígenos virales.
En estas condiciones, dichas células son leídas por el sistema inmunitario como infectadas, induciendo respuestas efectoras contra sus propios LTCD4+ a través de citotoxicidad directa o citotoxicidad dirigida por anticuerpos. En esta última los efectores están en el compartimiento de LTCD8+ y células NK.
En el mecanismo autoinmunitario, se considera que la gp120-160 comparte cierta homología estructural con las moléculas de histocompatibilidad (HLA) de clase II, las cuales son los ligandos naturales de la molécula HLA-II propias. Así el sistema inmune es capaz de identificar dicha interacción (anti-gp120-HLA-II) como HLA modificada y desencadena una respuesta de rechazo alogénico.